La Chimie en flux continu
Environ 2 800 principes actifs pharmaceutiques (API) sont actuellement commercialisés, dont 70 % sont des molécules chimiques de synthèse. Leur complexité tend à augmenter : parmi les traitements approuvés annuellement par la FDA (Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux), les experts constatent une augmentation régulière du poids moléculaire moyen et du nombre de fonctionnalités chimiques des médicaments.
Des pROCESS DE FABRICATION DE MOLÉCULES ACTIVES de plus en plus complexes
Aujourd’hui, les nouveaux médicaments contiennent fréquemment plusieurs hétérocycles, y compris des éléments classiques du tableau périodique comme l’azote, l’oxygène ou le fluor. Ces structures originales sont recherchées pour s’adresser sélectivement à certains récepteurs biologiques, ou pour influencer la biodisponibilité des médicaments. La synthèse de ces molécules complexes nécessite un haut niveau d’expertise chimique.
Plus de 35 % des médicaments approuvés par la FDA nécessitent au moins une étape de nitration dans leur processus de fabrication. Environ 20% nécessitent une étape de fluoration, pour ne citer que ces deux familles de réactions. Ces réactions nécessitent de manipuler des agents synthétiques souvent très réactifs. Ces derniers peuvent être parfois corrosifs ou toxiques, comme l’acide nitrique, le nitrite de sodium, les azides ou l’acide fluorhydrique. Les réactions elles-mêmes sont souvent caractérisées par leur exothermie, et parfois par le caractère énergétique ou instable des intermédiaires.
Au cours des 20 dernières années, l’industrialisation de ces réactions est devenue rare en Europe. Les sites industriels ont des difficultés à maintenir la mise en œuvre de ces réactions dans des conditions environnementales et de sécurité conformes aux réglementations locales. En fait, une grande partie de la production des APIs a été exportée en Asie. Une crise comme celle du Covid-19 est une indication claire de la fragilité de la chaîne d’approvisionnement en médicaments dans les zones géographiques occidentales. Plusieurs médicaments en cours d’essais cliniques pour le traitement du Covid-19 nécessitent des étapes de chimie exothermique.
Cependant, de nombreux travaux ont été réalisés pour rendre les processus industriels plus sûrs. Largement inspirée par les procédés à grande échelle utilisés dans la pétrochimie ou la chimie des produits de base, la chimie en flux fait désormais partie du paysage des CDMO. Cette technologie est considérée comme un atout essentiel pour le contrôle des réactions chimiques sensibles.
LA chimie en flux continu au service des procédés CDMO
La chimie en flux continu permet de minimiser les volumes de réaction. La quantité de mélange réactionnel instable dans le réacteur à un moment donné est fortement réduite par rapport à un procédé discontinu classique. Les risques liés à la sécurité sont ainsi minimisés. Le rapport surface/volume est également beaucoup plus favorable, ce qui permet un meilleur contrôle de la température et de l’exothermie des réactions.
La chimie de flux se caractérise également par un gain d’efficacité. Les cascades de réacteurs à flux continu ou à cuves agitées permettent une distribution du temps de séjour contrôlée et plus rapide que celle du batch. Dans de nombreux cas, la sélectivité s’en trouve améliorée. Tous ces éléments contribuent à minimiser les réactions secondaires et la formation d’impuretés. La qualité des produits s’en trouve améliorée et l’empreinte environnementale de ces procédés est réduite de manière drastique.
Frédéric Schab, directeur de l’innovation de Seqens, explique : ” La clé de la maîtrise des procédés de chimie en continu est de combiner l’expertise chimique à celle du génie des procédés. La complémentarité de ces deux disciplines est essentielle pour industrialiser efficacement, sur un mode continu, un procédé développé en laboratoire. “
Seqens bénéficie d’une longue expérience en matière de gestion des flux. Les ingénieurs en chimie et en procédés conçoivent, optimisent et exploitent des procédés continus depuis des décennies. Ces procédés sont appliqués pour la production d’intermédiaires à grande échelle ou d’ingrédients pharmaceutiques actifs (API), comme l’acide salicylique de qualité GMP.
LE SEQENS’Lab SERA ÉQUIPÉ D’UNE NOUVELLE USINE PILOTE GMP D’ICI 2022
Le recours à la chimie en flux continus est systématiquement évaluée pour les clients et projets internes de Seqens. Il s’agit d’identifier rapidement les produits qui pourraient bénéficier d’une telle technologie. La partie expérimentale est réalisée au Seqens Lab, à Porcheville (France). Ce centre de R&D est équipé de plusieurs technologies de réaction : Chemtrix Protrix™ à plaques, Vapourtec™ à bobines et unité d’hydrogénation continue. En outre, la technologie d’analyse des procédés est utilisée pour surveiller la réaction et acquérir les données appropriées.
Les technologies de réaction en flux continu
La plateforme Vapourtec est un système modulaire capable de fonctionner de manière autonome ou de s’intégrer à d’autres équipements. Cette plateforme fournit une chimie en flux automatisée polyvalente, idéale pour la personnalisation. La conception permet d’adapter l’unité à des demandes spécifiques en ajoutant des pompes ou un réacteur.
La plateforme Protrix de Chemtrix est un réacteur à écoulement modulaire à plaques en céramique . Ce réacteur est idéal pour le développement de procédés et la production à petite échelle. La fabrication à partir de carbure de silicium lié par diffusion et l’échange de chaleur intégré offrent une compatibilité chimique et un contrôle des processus optimaux pour les applications chimiques difficiles. Les procédés comprennent les nitrations, les cyanations, les lithiations, les diazotisations et les halogénations.
La plateforme d’hydrogénation permet une optimisation rapide de multiples variables (température, pression, débit, quantité d’hydrogène, quantité de catalyseur, concentration et solvant).
Afin de compléter ses capacités de production, le Seqens’Lab se dote d’une nouvelle usine pilote GMP. Cette usine pilote sera capable d’accueillir des réactions de type nitration, diazotation ou halogénation. Des lots pré-commerciaux représentatifs jusqu’à l’échelle de la tonne pourront y être produits. Cet outil flexible permettra d’augmenter la robustesse des procédés et d’accélérer les étapes de mise à l’échelle et d’industrialisation.
Seqens s’appuie sur son éventail de compétences scientifiques pour déployer la chimie continue et bénéficier de ses avantages en termes de sécurité, de consommation de réactifs et d’efficacité. Ce procédé permet aujourd’hui d’envisager un rapatriement massif en Europe d’un certain type de réactions difficiles pour la fabrication d’intermédiaires et d’API. Cette réindustrialisation permettra à terme de sécuriser la chaîne d’approvisionnement de nombreux médicaments en Europe, à condition que cet effort soit soutenu par une politique d’investissement appropriée.”